因此，他以服父丧为由，推辞了朝廷的任命，严嵩听说唐顺之屡次拒绝任命，就让人带话恐吓他：“闻唐荆川欲学吴康斋，视吾辈荐用者为石武清。”吴康斋指吴与弼，石武清指石亨，严嵩认为唐顺之是把自己当作石亨那样的弄权大将，不愿意合作，威逼之下，唐顺之压力巨大。经过一番推托，唐顺之最终再度出山，赴京述职，他曾就此事商议于罗洪先。罗洪先说：“你从前已隶属官籍，你的身子并非你自己所有，怎么能和一般隐士相比？”唐顺之于是出任，然而他的声名亦因此颇受损害。

唐顺之到北京，得到了严嵩的赏识和器重，不久又被提升为职方郎中，此时大海盗汪直被胡宗宪诱捕斩首，东南形势略有缓和，西北边境却形势吃紧，重镇蓟镇驻军缺额很多，平时也缺乏训练，遇到敌情，全依赖其他地方的援兵，经常处于被动的态势。严嵩就派唐顺之巡师蓟镇，核实兵额，唐顺之奔波了两个月，了解到驻军的许多弊病，写了一篇《条陈蓟镇补兵足食事宜》，提出清弊源以收逃卒，专责任以严勾捕、定班戌以便人情、责大帅以主练兵、明赏罚以励士夫等建议。唐顺之回京复命，严嵩又派他前往江南、浙江视察军情，与胡宗宪协谋讨伐倭寇，唐顺之受命后，奋然说道：“一月贼不平，请拿将官，三月贼不平，请拿郎中。”

在胡宗宪商议讨贼御寇的策略时，唐顺之主张在海上截击倭寇的兵船，不让倭寇登陆，减少民众的生命财产损失，而且当时大部分的将校兵卒都惧海战，因此他们常常假借各种原因拒不出战，这恰好给倭寇提供抢掠的机会。唐顺之见人民遭此难，决定以身作则，下海体验生活，他从江阴驶向蛟门，一昼夜行六七百里，他处之泰然，并把不尽职守的将官们捉住法办。严惩之下，这些贪图安逸的将官们都转变作风，尽职尽责，常因看见风帆就以为唐顺之的船来了，连忙整顿军容，不敢稍有懈怠。

倭寇自诩明军无力抗衡，便在崇明驻扎大本营，一直盘踞在崇明水域，而唐顺之的使命虽然只是巡视军情，可他身先士卒，战斗在抗倭前线，率领舟师于海上发动进攻，把倭寇驱赶到大海，击沉贼船十三艘，歼敌一百二十，缴获无数战利品，这是一次少有的御寇大捷。崇明大捷鼓舞了士气，唐顺之升为太仆少卿，进右通政。倭寇又侵犯通州、海门，形势危急，唐顺之率兵驰援江北，唐顺之率副总兵刘显在姚家荡大破贼寇，余寇退守庙湾。

此时，唐顺之接到胡宗宪的公文，说倭寇复犯崇明三沙，命其火速领兵增援。唐顺之认为庙湾贼寇已被围困，指日即可攻克，于是回师江南，跃马布阵，持刀直前，倭寇见军容严整，于是坚壁不出。官兵攻打贼巢，死伤甚众，唐顺之持刀奋身前往，冲到距离倭营百余步的地方，逼敌出战，总兵卢镗等请求退兵。唐顺之不允，亲自披挂上阵，持刀直薄敌营，卢镗恐有闪失，坚持要唐顺之撤退。

此时，正当盛暑，唐顺之在海上已漂泊了两三个月，卤侵炎蒸，劳顿颠沛，身心疲惫，旧病发作，前时旧疾亦复发加重，乃回太仓调养。唐顺之因功擢升右佥都御史，并接替李遂为凤阳巡抚，兼提督军务。倭患稍定后，时任淮扬巡抚的唐顺之，上书请求复开浙江、福建、广东三省的市舶司，并请朝廷推举人才担任市舶司长官，打破了嘉靖朝长期以来的海禁局面。

唐顺之提出要求废除渔船出海的禁令，倭寇曾冒充渔民登岸，或抓获渔民充作向导，当局就下了禁止渔船出海捕捞的命令，唐顺之认为不让渔民出海，就断了他们的生计，也影响到军饷的供应。只要管理得法，加强检查督察，完全可以防止倭寇的混入，渔船在官兵的保护下出海，又可以巡逻海域，击贼于海上，是一举两得的好事。胡宗宪十分信任和器重唐顺之，对他的建议无不听从，毅然废除了出海的禁令。

唐顺之因多年在海船上奔波抗倭，一年夏天一连好几个月都生活在海上，不幸染病，但他仍然支撑着病体泛海，度焦山。唐顺之再次泛海巡历，行至通州，病情严重，没过一会突然病发，唐顺之知道自己病危，便下令让船快行，他把麾下诸将召到帐中，说：“我本来想要与大家通力合作，守护社稷苍生，但现在恐怕不行了，希望大家共同勉励。”他托付好了自己的遗愿，但没有一句话涉及家事。

唐顺之乘舟巡视通、泰，巡至通州，对诸将说：“我生平只希望有这三种死法，要么死在战场上，要么被敌人俘获，为朝廷尽忠而死，要么病死在海上。没想到今时今日能够保存全身死在这里，我已经死而无憾了。”他命令军士取好坐席，在上面躺了一会，便整理好衣服，端坐而逝，年仅54岁。

在军事上，他主张抗倭，对实战经验进行了总结；在文学上，主张“本色论”，“师法唐宋”，是明代中后期“唐宋派”的领袖，作为明代诗文大家，唐顺之以古文与八股文著称于文学史；在思想上，主张“道器不二”、“技艺与德岂可分两事”，重新整合王学左、右两派思想，为阳明心学的发展开辟了新的阶段。