桂萼密承世宗风旨，认真审理此案，狱词颇详，该案最积极的策划者巡按山西监察御史马录承认犯了故入人罪，于是旧党利用李福达一案倾陷大礼诸臣的阴谋暴露无遗。桂萼等对该案进行判决，大略言李福达非白莲教，马录仇恨郭勋，构成冤狱，又列出了原来审理此案及与该案有关诸臣的罪过，世宗悉从桂萼所言，将该案编成《钦明大狱录》颁示天下。李福达获得释放，马录等论戍，其因此案逮系廷杖、戍边、削籍诸臣凡四十余人，桂萼等以平反有功，受到嘉奖。旧党犹借拾遗之例攻击桂萼，桂萼疏请斥逐杨廷和在言路的私党，实行科道互纠，世宗下令速举，于是京察和互纠罢黜科道十三人，旧党经过两次重大打击，一蹶不振，桂萼、张璁的政治地位日益巩固，赞议大礼的方献夫、霍韬、胡世宁、李承勋等渐居要职，朝局人事焕然一新。

桂萼执政后，发舒多年以来的政治抱负，革除现实社会中的不合理现象，积极主张均平赋役和清丈土地。桂萼久任地方，熟知下情，他悉心研究基层政权下的赋役之法，看到了业已推行的均徭法和十段册法的局限性。均徭法中的户等划分标准很不一致，户等一样，而实际丁产可能相去甚远;户等一样就要承担同等的差役，均徭法行之不久，它的弊病就暴露出来了。再说十段册法，实施其法必须对各户丁粮作彻底清理，在此基础上均分十段，乃能奏效。然而此地十段和彼地十段的丁产仍很难一致，徭役的负担仍不均平。

桂萼根据自己的经验，向朝廷提出了最新的赋役改革意见，桂萼进呈《任民考》疏，提出取消照黄册派定年份轮役的老办法，改以一省之丁粮供一省之役。时户部尚书梁材根据桂萼的建议，规定了新的赋役征法：“合将十甲丁粮总于一里，各里丁粮总于一州一县，各州县丁粮总于一府，各府丁粮总于一布政司。而布政司通将一省丁粮均派一省徭役，内量除优免之数，每粮一石编银若干，每丁审银若干，斟酌繁简，通融科派，造定册籍，行令各府州县，永为遵行。”据桂萼的意见颁布的赋役征法奠定了“一条鞭法”的基本原则，在改革方面承续了赋和役合并以及化繁为简的趋势，把各种役目并为一项，按丁粮一次编定，俱于秋粮征收。桂萼的主张比同时代的十段册等改革完善得多彻底得多，他的改革方略是明代各类赋役改革的总结。

同桂萼相先后，许多地方行政官员都推行了赋役的改革措施，万镗提出赋役的均平应“在县不止以里论，而当均于一县。在州不止以县论，而当均于一州。在府而所均当益广矣”，万镗所论，限于一府，而桂萼提出了在一布政司范围内通融科派，均平负担。不难看出，桂萼创立了一条鞭的赋役征收法则，又以内阁大臣的身份在朝廷中倡导实行，他比同代改革者高出一头，较之于顽固守旧反对赋役改革的前内阁首辅杨廷和，不啻霄壤之别。

桂萼还积极会同张璁，在嘉靖前期进行政治改革，肃清言路，加强都察院的监察职能，清理翰林院积弊，改变正德以来内阁控制翰林院，以及内阁同六部结党营私的现象。桂萼还用世宗所赐银章密疏奏事，请“除百数十年弊习，罢还镇守”，襄助张璁请撤除镇守内臣之举。

桂萼等大礼诸臣以议礼为手段取得政治权力，在论资排辈和等级观念极强的封建士大夫中，被认为逢君干进。许多重要人物赞成其议礼主张，但在政治上却同桂萼等人保持距离，如胡世宁、王守仁等。桂萼等在朝中仍显势孤力单。此外，守旧派政治势力虽经打击，仍寻找机会向桂萼等实施反扑，甚至达到不择手段的程度。如羽林指挥刘永昌越位妄奏，硬说都督桂勇与桂萼同族，表面上请削桂勇兵权，实则动摇桂萼的地位。旧党甚至利用星变为言，阻遏改革。

桂萼和张璁在议大礼中密切合作，取得了对杨廷和集团斗争的胜利，其后又锐意革弊，取得了显著的政绩。入阁后，桂萼与张璁逐渐失和，遭到夏言势力的攻击，而使大礼诸臣蒙受损失。在大礼诸臣中，有不少王学的弟子，如方献夫、黄绾等，桂萼和张璁反对程颐的濮议，桂萼等执政后，推举姚谟巡抚两广，但处置失当，两广愈发动荡，出于无奈，桂萼勉强同意王守仁任总督两广兼巡抚。王守仁对两广土酋实现有效的控制，为明朝建立巩固的边疆和屏障，防止安南莫登庸的向北扩张，王守仁平定了思州、田州卢苏、王受的叛乱。

为防止归顺的土酋复起叛乱，桂萼要求王守仁久任两广，责以抚处三年。在两广形势已经稳定的情况下，王守仁多次哀求回乡治病的文书都被留中不报。会王守仁疾作，不得已举郧阳巡抚林富自代，不俟命下而径归。王守仁死后，桂萼攻击王守仁并请申禁其学，方献夫、霍韬又各上疏替王守仁辩解，大礼诸臣意见各不相同，杨一清、陆粲乘隙攻击，桂萼和张璁一度被解职，遭受重大挫折，后被召回入阁，引疾乞归，卒于家，赠太傅，谥文襄。桂萼著有《历代地理指掌》、《明舆地指掌图》、《桂文襄公奏议》。