世宗即位才十天，就降旨起用费宏和费寀，并派赵屿去催促费宏快快回朝。到了京都，敕封少保，仍入阁理事，并赐蟒衣、玉带，同时因平定朱宸濠的功劳，特将费宏返故里船上烧去的东西如数赐给，费寀不久升为南京礼部右侍郎。在“大礼议”事件中，首辅杨廷和同阁臣蒋冕、毛纪合力与世宗争持不下，费宏的看法虽同杨廷和等一致，作为阁臣他也在论疏上署名，可他并不同于杨廷和顽强地坚持己见，使世宗难以接受。世宗看出他们四人的态度有差别，待到杨廷和致仕，便进费宏为吏部尚书，升他为内阁首辅，廷臣由于见费宏在朝而人心安定。

费宏，为人正直和顺，对后辈爱护提携，受到入们的尊敬，世宗也很尊宠他。一次，世宗御制律诗，命辑倡和诗集，世宗亲自在费宏名字前面署上官衔：“内阁掌参机务辅导首臣。”这引起在“大礼议”中与杨廷和等对立的张璁、桂萼的嫉妒。二人自恃“大礼议”之功，常常在世宗面前诋毁费宏，甚至数次在奏章弹劾。世宗虽是抚慰费宏，但始终对张璁、桂萼二人没有一句责怪之语，费宏于是坚决要求致仕。

费宏二次入阁近六年后，离京返乡，这时，他的儿子懋贤刚考中进士不久，被选入翰林院为庶吉士，而庶吉士当时人们称之为“储相”——储存在那里的内阁相位的接班人。懋贤也坚决要求回乡侍养，不要这锦绣前程。因为凭费宏的和顺、机敏、练达，斗不过张璁、桂萼，可见皇帝心中的天平已倾斜了，故而他决心远离吉凶难测的政冶漩涡。费宏辞官后的数月，张璁就以尚书、大学士身份入了内阁，过了一年，桂萼也入了内阁。于此可见费宏的二次出阁，完全是世宗为他二人入阁扫除障碍、创造条件。

后来，世宗又念起费宏，世宗问礼部尚书夏言说：“不知费宏近况如何？”夏言躬身回答道：“身体还挺健康。”第二天，下诏重新起用费宏，并派行人王献芝前去促行。费宏在六月十五日冒着酷暑启程，并派人飞马上报朝廷。世宗非常高兴，回信写道：“卿可日夜兼程赶来，我等着见到你。”费宏到达京师，世宗信奉道教正行“斋居”，派中使慰问，费宏上奏给朝廷的奏章大都是当务之急的治国决策，世宗看了更加高兴。随即召费宏在便殿相见，言语中多安慰、嘉勉，还赐给费宏一颗“旧辅元臣”的银质印章。

从此，费宏每日到内阁上班，以备世宗询问，案头需要批复的文件繁多，他又多次受命代世宗祭祀先师孔子、帝社、帝稷，还蒙世宗恩宠到西苑观赏。每到一些新设的机构去，总是停下车辇询问有关情况，对众大臣的进退，朝廷大政的得失十分关心。张璁、桂萼当政八年，打击报复，排斥异己，朝臣中门户之见甚深，费宏复出，人们都认为太平盛世有望。

由于年老体弱，积劳成疾，费宏脾病复发，但他仍抱病处理国家大事，没有丝毫的懈怠。这时正碰上宫中启祥宫完工，皇帝要祭祀祖先，费宏在内殿侍奉皇帝，后来又陪着在钦安殿举行庆典。费宏无疾而终，享年六十八岁，世宗闻讣，念费宏忠心为国，历成化、弘治、正德、嘉靖四帝，乃有功老臣，遂赐费宏为太保，谥文宪，辍朝一日，亲自制谕三道祭文，率三品以上官员至费府悼念。

费宏历经三朝，两次致仕，三次入阁，辅佐两朝达十年，为官三十余年。虽屡遭谗言，或被贬谪，或被起用，始终是勤恳不贰。两次主持礼部考试，一次应天乡试，四次为廷试读卷官，门生半天下，虽位至首辅，富贵己极，却一直崇尚节俭，食不兼味。