此次和议之前，明朝入朝鲜救援，虽有两战之捷，但兵马人员损失很多，不仅兵力大损，出兵所需的粮饷也已造成巨大的国库负担。因此，赵志皋在和议问题上与石星的立场一致，即以册封日本丰臣秀吉为上策，明朝兵力以守代攻，若日兵再来犯，明朝可因时补救。对此，万历皇帝下谕旨给倭使，“既译审的确，封名册使等项，着详议具奏，尔部先差官宣谕倭将率众尽数回巢，待朝鲜王奏到之日，遣使往封。”四至此，在赵志皋及石星的推动下，明朝同意册封日本之事尘埃落定。在赵志皋、石星等推动册封展开的过程中，仍然有大臣对册封之事提出质疑之声，赵志皋也向皇帝上奏予以反驳，坚定地促成册封之事。赵志皋向万历皇帝上奏回应蓟辽总督孙矿对封倭事宜的反对，赵志皋认为，东封一事已经拖延太久，虽然经略孙矿提出了质疑，但此时册封日本的诏令已经颁发，再生变动有损明朝的威信。因此赵志皋在奏报中催促万历皇帝早日下旨，令明朝册封使前往册封日本以服众，又一次推动了和议的进程。

然而明朝册封使到达日本后，册封使李宗城中途逃跑，册封进程又生枝节，赵志皋带领陈于陛、沈一贯向万历皇帝汇报李宗城逃亡之事，建议以杨方亨代替李宗城为正使，再次前往日本进行册封。在原正使李宗城逃亡后，赵志皋等仍然坚持应继续册封，理由有二：第一，副使杨方亨并没有说李宗城变诈逃亡，且朝鲜也没有向明朝通报李宗城叛变的消息，因此李宗城逃跑之传闻未必可信；第二，议封之事已讨论许久，众人皆认为可以册封，此时还未得到确切消息，举朝就先自张皇，无法向外夷树立中国之威严。

赵志皋又一次推动和议进程，在推动明朝册封日本的进程中，赵志皋不断遭受言官弹劾，其多次向皇帝请辞。大学士赵志皋因诸臣论其欺误蒙蔽，向万历皇帝请辞，对于赵志皋的请辞，万历皇帝做出挽留：“卿耆硕首臣，受恩深重，正当为朕任事分忧，岂可因浮言横诋力求引退，宜即出入阁辅理，毋得再辞。”明朝召集廷臣会议倭情之时，朝鲜再次派使臣前来求援，明朝也再次收到日兵来犯的消息，“明日和议”失败。

“明日和议”失败后，抨击者蜂起，凡是弹劾石星必然提及赵志皋，赵志皋每次被抨击，就上奏请求退休，神宗总是勉励、挽留他。先曾谴责抨击的人来告慰他，后来抨击的人更加多了，就大都将奏章扣压而不下发，而且对赵志皋的挽留更坚决。等到封贡的事情完全失败，石星被判欺君之罪而投入监狱等候处死，张位也因为杨镐的原因被剥夺官职，而赵志皋始终没有被审查。然而赵志皋已经病得不能处理政务，多次上奏请求退休，御史于永清、给事中桂有根又上奏抨击他。

后来，赵志皋身在病榻，对于罢除矿税、建立皇储等人事，屡次尽力草拟奏疏争辩，神宗在年节时候对他恩赐如前。当时两宫遭灾，彗星出现，日食有九分多，三座宫殿又遭灾，连年变异迭出，赵志皋请神宗帝下诏治他的罪，于是接连奏陈时政的失误，其中最大的事是确定国家的根本、罢除矿税等事，共二十一条，神宗下优诏答复。皇长子朱常洛十六岁时，赵志皋曾奏请举行弱冠、完婚的礼仪，神宗下令礼官准备仪式，等到仪式方案呈上，神宗却没有立即施行，赵志皋等又以此劝谏，神宗最终不同意。

赵志皋的病情加重，在家休假四年，上奏八十多次，后逝于家中。赵志皋两度任内阁首辅，在神宗怠政，国家内忧外患并存之际，尽力维持了政局的稳定。