皇太极率清兵攻大凌河，祖大寿围于城内，粮尽援绝，孙元化奉命派兵赴援。孙元化抚登时，辽人避战乱居山东者十万余人，孙认为辽人可用，重用了一批辽将，今要赴援辽省，急令孔有德以八百骑赶赴前线增援。然登州辽东兵与山东兵素不和，孔有德抵达吴桥时，因遇大雨春雪，部队给养不足，士兵抢劫哗变。孔有德受毛文龙旧部李九成之子李应元的煽动，在吴桥发动叛乱，史称“吴桥兵变”。

孔有德倒戈杀回山东半岛，连陷临邑、陵县、商河、青城诸城，率兵直趋登州，孙元化急令张焘率辽兵守登州城外，与总兵官张可大发兵抗击，两路成合击之势。然张焘与孔有德旧识，张焘的兵卒随即投入孔有德行列，而张可大部大败。与孔有德是旧交的登州中军耿仲明、陈光福等，举火开门响应，登州失陷，总兵张可大自杀，孙元化战败自刎未遂，为叛军所俘。

孙元化对孔有德等叛将晓以利害，明以大义，孔有德回心转意，请求招安，朝廷也同意孙元化带罪招抚，但巡按王道纯藏匿了诏书，叛军长时间求招安不得复乱。孙元化又说服叛军，让他回朝陈明真相，孙元化返京之际，王道纯袭击叛军，乱事扩大。兵变发生后，朝中多言孙元化已反，孙元化、余大成等人被逮至京师镇抚司，为政敌余应桂、李梦辰、路振飞所陷害，狱中曾遭严刑。

至此，孙元化有口难辩，被崇祯以祸乱之首判处死罪，首辅周延儒欲免元化死罪，求救于徐光启，终无法挽回，最后余大成、宋光兰、王征等遣戍充军，孙元化与张焘同被处死，孙元化在北京西市斩首，年仅51岁。冤死一事被其子孙和斗写进了《国恤家冤录》一书，遗体被儿子和部下迎葬于嘉定南门外的荒圩中，坟前立有一方石碑，上书“佥都御史孙元化墓”，汤若望曾在孙元化死前乔装成送炭工入狱探望，为其最后告解。

孙元化，短短一生，有两事影响历史：一、以炮术报效国家，近则有功辽防，远则有利西学传播；二、开教嘉定，两事均与教士东来、西学东渐相关。孙元化是天主教徒，圣名依纳爵，一生重视西方科学，为西洋火炮专家，孙元化之死，代表西方军事专家派淡出明朝军队。他的三个儿子：孙和鼎、孙和斗、孙和京。孙和斗，屡次谢绝父亲部属的举荐，不愿为官，潜心整理父亲的文稿，编成《水一方人集》。